For decades, fear and failure in the hunt for an RSV vaccine. Now, success.

Il y avait toutes les raisons de penser que le vaccin réussirait. Les scientifiques ont cultivé le virus dans un laboratoire, puis l’ont inactivé avec un produit chimique – similaire à la méthode utilisée pour créer le vaccin contre la polio qui a changé le monde.

Au lieu d’un miracle, une disaster a commencé à se dérouler.

Non seulement le vaccin n’a pas protégé les nourrissons contre l’an infection, mais paradoxalement, il a aggravé leur maladie. Un enfant de 14 mois et un de 16 mois sont décédés.

Les scientifiques ont passé des décennies à essayer de comprendre pourquoi le tir s’est retourné contre lui. Un groupe de chercheurs dévoués a continué à travailler sur le virus, sans succès. Puis, une percée scientifique a aidé à redonner vie au domaine il y a une dizaine d’années – déclenchant des efforts qui, cette année, portent enfin leurs fruits.

Deux vaccins contre le VRS, l’un développé par le géant pharmaceutique GSK et l’autre par Pfizer, ont protégé les personnes âgées lors d’essais à grande échelle ces derniers mois. Par ailleurs, une injection préventive d’un anticorps monoclonal développé par AstraZeneca et Sanofi a fourni une safety sturdy dans un essai majeur. Et un essai de Pfizer testant si un vaccin en fin de grossesse peut fournir une safety contre les débordements aux nouveau-nés devrait rendre compte des résultats cet automne.

“Nous appelons cela la renaissance du VRS”, a déclaré Octavio Ramilo, pédiatre spécialiste des maladies infectieuses au Nationwide Youngsters’s Hospital de Columbus, Ohio. “Après toutes ces années… c’est une période très excitante pour nous.”

Ce changement radical, avec les plus grandes sociétés pharmaceutiques du monde en course pour dominer un marché potentiel de plusieurs milliards de {dollars} et vaincre un virus qui trigger chaque année 58 000 hospitalisations d’enfants de moins de 5 ans aux États-Unis, a commencé par une découverte sous-microscopique en 2013.

Dans son bureau de l’Université du Texas à Austin, le biologiste structural Jason McLellan tient la découverte entre ses mains : deux gouttes colorées imprimées en 3D. Chacun est une explosion géante d’une protéine qui se trouve à l’extérieur du RSV.

Une goutte ressemble une sucette. L’autre, un tee de golf.

Pour un œil non averti, les différences semblent subtiles, pas révolutionnaires. Mais déchiffrer ces légères différences de forme et trouver des moyens d’intégrer ces informations dans les vaccins a aidé à surmonter des décennies d’échec dans la bataille contre le VRS – et start également à remodeler fondamentalement la façon dont les vaccins sont conçus contre d’autres brokers pathogènes.

Un resserrement de l’espace de laboratoire aux Nationwide Institutes of Well being a aidé à forger le partenariat qui propulserait la recherche d’un vaccin contre le VRS.

En tant qu’étudiant diplômé, McLellan a appris à utiliser une approach puissante appelée cristallographie aux rayons X pour révéler les cash et recoins des protéines – les éléments constitutifs de la vie – avec des détails au niveau atomique. Motivé à utiliser la méthode pour avoir un influence sur la santé humaine, il a rejoint un laboratoire de premier plan axé sur le VIH en 2008.

Le laboratoire, dirigé par Peter Kwong, se trouvait au quatrième étage du Centre de recherche sur les vaccins du NIH sur le vaste campus de Bethesda, dans le Maryland. Mais l’espace était restreint, alors McLellan a fini par travailler dans un avant-poste au deuxième étage, à côté de Barney Graham, un immunologiste viral qui avait été recruté au NIH pour développer une clinique pour tester les vaccins contre le VIH, mais ne l’a rejoint qu’à la situation qu’il pourrait poursuivre son laboratoire de recherche fondamentale en se concentrant sur le VRS.

Jusque-là, le RSV n’était pas sur le radar de McLellan. Il savait à peine ce que c’était. Il n’était pas seul. Pour la plupart des gens, c’est une nuisance sans nom – l’un des nombreux rhumes que les gens contractent à plusieurs reprises au cours de leur vie. Ce n’est qu’aux extrémités opposées de la vie, chez les très jeunes et les très vieux, qu’elle a tendance à entraîner de graves issues et à mettre la vie en hazard.

Mais Graham poursuivait un vaccin contre le VRS depuis le début des années 1980 à l’Université Vanderbilt. Lui et McLellan ont commencé à parler de partenariat.

C’était, se souvient McLellan, considéré comme un changement de carrière risqué. Le VIH est scientifiquement prestigieux et bien financé. Le RSV était considéré comme une area of interest.

Il se souvient qu’un collègue l’a mis en garde : « En tant que jeune scientifique cherchant à démarrer son propre laboratoire un jour, préféreriez-vous démarrer votre laboratoire en tant que personne qui a aidé à créer un vaccin contre le VIH ? Ou quelqu’un qui a travaillé sur le VRS, un petit domaine qui n’apparel ni financement ni ressources ? »

Bien que le RSV n’ait pas le cachet scientifique et la reconnaissance du nom du VIH, le rêve de vaincre le virus est proche et cher à de nombreux médecins. Ils ont vu les vaccins transformer le risque d’autres maladies infantiles, tandis que les unités de soins intensifs se remplissaient régulièrement et de manière prévisible de bébés atteints du VRS chaque hiver. Les dad and mom qui ont vu leurs enfants enveloppés dans des tubes alors qu’ils se battent pour chaque respiration n’oublieront jamais la peur.

Il y avait aussi d’autres obstacles. L’héritage tragique de l’échec de l’essai de vaccin a créé une extrême hésitation à tester un vaccin chez les jeunes enfants. Mais un travail minutieux commencé dans les années 1980 avait montré qu’il existait une voie moins directe pour assurer la safety. Les anticorps sont transmis pendant la grossesse, ce qui donne aux nourrissons une safety temporaire contre une gamme d’brokers pathogènes.

Ce travail a ouvert la porte à des anticorps qui imitent cette dose d’immunité maternelle. Mais les perfusions mensuelles sont une resolution coûteuse, disponible uniquement pour une fraction des nourrissons.

“Donner un vaccin aux femmes enceintes imite un processus réel : les mères qui ont eu le VRS sont stimulées… et ces bébés auront une immunité plus élevée à la naissance et un risque plus faible d’être infectés au cours des premiers mois de leur vie”, a déclaré Flor Muñoz, un spécialiste des maladies infectieuses pédiatriques au Baylor Faculty of Medication.

Avec une voie de vaccination établie, tout ce qui était nécessaire était un vaccin puissant. Mais cela a échappé aux scientifiques, pour une raison que McLellan et Graham aideraient à révéler.

Les vaccins apprennent au système immunitaire à chasser les virus en présentant une model du virus ou une caractéristique caractéristique de l’agent pathogène. La floor du VRS est parsemée de la protéine F, une clé moléculaire qui aide le virus à fusionner avec les cellules et à les infecter.

Mais il y avait un problème avec l’utilisation de la protéine F comme base d’un vaccin. C’est un métamorphe capricieux, et les scientifiques avaient du mal à déterminer exactement à quoi il ressemblait dans sa forme la plus éphémère – avant qu’il ne s’accroche aux cellules.

McLellan a utilisé la cristallographie aux rayons X pour déterminer la forme précise de la protéine F, montrant qu’avant que le RSV n’entre dans les cellules, il prenait une forme de sucette insaisissable. Après, ça ressemblait à un tee de golf.

Pour créer le meilleur vaccin, les scientifiques ont voulu entraîner le système immunitaire à rechercher la sucette, comme attraper les incendiaires avant qu’ils n’aient laissé tomber l’allumette. Pour ce faire, les chercheurs devraient trouver un moyen de congeler la protéine F sous forme de sucette éphémère.

McLellan a travaillé comme un sculpteur moléculaire, utilisant de minuscules ajustements chimiques pour mouler la protéine F en place. Les liaisons chimiques fonctionnaient comme des agrafes moléculaires, et McLellan a trouvé des moyens de remplir les cavités de la protéine pour la rendre solide comme le roc. Lui et ses collègues ont généré plus de 150 variations de la protéine F avant de s’installer sur un produit last.

Graham a pris cette model et a découvert qu’elle provoquait une puissante réponse immunitaire protectrice chez les souris et les singes.

William Gruber, vice-président senior de la recherche et du développement cliniques sur les vaccins chez Pfizer, qui travaille sur le développement d’un vaccin contre le VRS depuis 40 ans, se souvient d’un message vocal de 2013 de son ancien colocataire d’université, Graham.

Graham a déclaré que lui et sa femme, Cynthia, allaient faire un voyage de dernière minute pour voir le feuillage lors d’une fermeture du gouvernement. Ils ont organisé une visite.

Les vieux amis se sont assis pour rattraper les plats à emporter d’un restaurant méditerranéen, et Gruber a félicité son ancien colocataire pour ses récents travaux de déchiffrement de la construction en sucette de la protéine F.

Graham a dit qu’il y en avait plus. Son voyage à une conférence sur les maladies infectieuses où il avait l’intention de présenter la prochaine étape de la recherche avait été limité en raison de la fermeture du gouvernement. Il a montré à Gruber le travail que lui et McLellan avaient fait pour stabiliser la protéine.

« Nous nous sommes excusés. Nous n’avons pas été impolis, nous avons quitté la desk pour venir parler des données », a déclaré Gruber.

Le pouvoir d’adapter les vaccins pour correspondre à la forme du virus est devenu évident en juin, lorsque GSK est devenu le premier à montrer le succès avec un vaccin contre le VRS qui incorporait une protéine F stabilisée. En août, Pfizer a suivi avec des résultats positifs. Johnson & Johnson et Moderna testent leurs propres vaccins contre le VRS basés sur la model sucette de la protéine F. Un essai pendant la grossesse mené par Pfizer devrait publier ses résultats cet automne. Un essai similaire mené par GSK a été suspendu en raison d’un sign de sécurité, mais aucun détail n’a été divulgué sur le problème.

AstraZeneca et Sanofi se sont associés pour créer un puissant anticorps monoclonal qui pourrait être utilisé, comme un vaccin, pour fournir une safety pendant une saison de VRS. Il a récemment été démontré qu’une seule injection était efficace à 75 % pour empêcher les nourrissons d’avoir besoin de soins médicaux pendant cinq mois.

La compréhension de la construction du VRS « est vraiment à l’origine de tous les nouveaux travaux qui ont été réalisés sur le VRS – les vaccins et les anticorps », a déclaré Jon Heinrichs, responsable mondial de l’innovation et des sciences émergentes chez Sanofi. “Vous avez vu combien d’entreprises se sont lancées dans le domaine des vaccins… [for older adults] – une grande partie de ce travail, sinon la totalité, le doit au travail du NIH.

Graham et McLellan avaient longtemps supposé que le RSV serait le terrain d’essai du idea qui façonne les choses dans la conception de meilleurs vaccins. Mais leurs travaux similaires sur les protéines de pointe du coronavirus – alimentés par l’urgence de la pandémie – ont propulsé l’idée dans le courant scientifique.

Dans son bureau, McLellan débite une «liste de résultats» d’autres virus, et même d’brokers pathogènes bactériens, qui sont les prochaines cibles. Virus respiratoires tels que le métapneumovirus humain ou le virus parainfluenza 3. Virus de l’herpès. Bunyavirus, qui peuvent provoquer des fièvres hémorragiques. Virus Nipah, un virus transmis par les chauves-souris qui peut provoquer des épidémies mortelles.

Pour arrêter les virus qui causent des souffrances humaines ou pourraient semer une future pandémie, les membres des laboratoires de McLellan commencent par se concentrer sur les moindres détails. Dans un laboratoire au sous-sol équipé de deux microscopes d’un million de {dollars} de la taille d’une pièce, ils travaillent régulièrement sur cette liste en zoomant sur les courbes, les boucles et les bosses complexes de ces virus, un par un.

Les outils ont évolué depuis RSV. Au lieu de cristalliser laborieusement une protéine virale et de la bombarder de rayons X, les scientifiques congèlent les protéines et dispersent un faisceau d’électrons.

Pour discerner la forme 3D d’un pic de coronavirus ou la protéine qui permet au métapneumovirus humain de se verrouiller sur les cellules, les scientifiques commencent par produire en masse ces protéines virales et les air purifier. Ils chargent et gèlent instantanément les échantillons sur de minuscules anneaux de couleur cuivre appelés grilles.

Elizabeth McFadden, étudiante diplômée à l’Université du Texas à Austin, utilise la approach pour examiner remark un anticorps se lie aux pointes d’un coronavirus similaire au virus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient. C’est un travail laborieux et coûteux – le temps passé au microscope coûte environ 1 500 $ par jour.

Une fois les échantillons chargés dès le matin, McFadden travaille dans une salle de contrôle à l’extérieur du microscope. Elle “atlas” les grilles, les parcourant rapidement pour trouver celles qui sont prometteuses, où la glace a la bonne épaisseur pour voir les protéines. Elle recule lorsqu’une “échelle de ferraille” apparaît, mais zoome sur les flous grisâtres ombragés qui sont le pic du coronavirus, avec une forme de champignon.

Travailler au microscope est une science et un artwork – le travail manuel consistant à regarder des taches floues pendant des heures chaque jour et à sélectionner des échantillons à numériser à une résolution plus élevée, associé à l’utilisation judicieuse d’outils automatisés puissants qui aident à donner un sens à des thousands and thousands d’photos. McFadden utilise un outil au nom pas si élégant “blob picker” pour trouver les protéines les plus prometteuses. Ensemble, ces photos aident les scientifiques à construire une picture 3D des protéines, en assemblant des vues sous tous les angles.

Alors même que les scientifiques sont passés à de nouveaux virus, ils attendent de bonnes nouvelles sur le RSV – et la conclusion d’une quête de six décennies.

“C’est comme notre bébé”, a déclaré McLellan. “C’est mon premier virus sur lequel je travaillais, et j’y travaillais en quelque sorte – et cela a vraiment changé le domaine.”