Scientists tie third clinical trial death to experimental Alzheimer’s drug | Science

Alors que l’enthousiasme monte pour un nouvel anticorps expérimental qui semble ralentir le déclin cognitif chez certains sufferers atteints de la maladie d’Alzheimer, un troisième décès lié au médicament au cours de ses essais cliniques pourrait amplifier les inquiétudes quant à sa sécurité. Science a obtenu des dossiers médicaux montrant qu’une femme de Floride de 79 ans participant à un essai en cours sur l’anticorps est décédée à la mi-septembre après avoir subi un gonflement et des saignements cérébraux importants, ainsi que des convulsions. Plusieurs neuroscientifiques qui ont examiné les dossiers à ScienceLa demande de ‘s croit que sa mort a probablement été causée par l’anticorps, lecanemab.

“Le gonflement du cerveau et les microhémorragies … pourraient être un effet secondaire grave du médicament à l’étude”, et devraient être évalués par les enquêteurs de l’essai, déclare Ellis van Etten, neuroscientifique et neurologue à l’Université de Leiden.

Le sponsor de l’essai clinique, la biotech japonaise Eisai Co., n’a pas divulgué le décès lors d’une grande réunion sur la maladie d’Alzheimer le mois dernier où il a détaillé les données de l’essai de section 3 du lecanemab. Le décès est survenu dans le prolongement de ce procès, mais certains scientifiques disent qu’il aurait quand même dû être noté lors de la conférence. “L’échec d’Eisai et [lecanemab codeveloper] Biogen de divulguer ce cas … est préoccupant et sape ma confiance dans l’exhaustivité des données de sécurité rapportées », déclare le neurologue et neuroscientifique de l’Université Vanderbilt Matthew Schrag, qui a également examiné les dossiers de la femme.

Le décès récemment révélé vient s’ajouter à d’autres rapports d’hémorragie cérébrale grave et d’enflure dans l’essai clinique principal et à deux autres décès dans la section d’extension, le premier signalé par STAT et la seconde par Science– que certains scientifiques ont lié au lécanemab.

Eisai, qui a attribué les décès et les lésions cérébrales antérieurs à des facteurs non liés au lécanemab, a refusé de commenter le décès de la femme de Floride, invoquant des problèmes de confidentialité des sufferers. “Tous les événements graves, y compris les décès, sont signalés à Eisai et pris en compte dans notre évaluation de l’étude”, a déclaré un porte-parole de la société dans une déclaration écrite à Science. “Cette data est fournie à la FDA [Food and Drug Administration] et d’autres autorités de réglementation », ainsi que des comités d’examen indépendants pour l’étude.

Le porte-parole a ajouté que l’âge et l’état de santé de tout participant à l’essai devraient être pris en compte lors de l’évaluation d’un décès. La femme de Floride, cependant, n’avait aucun problème de santé évident, autre que ses signes de début de la maladie d’Alzheimer, selon son file médical.

Eisai a signalé 13 décès dans l’essai clinique principal, qui a impliqué environ 1800 personnes. Des décès sont attendus compte tenu de l’âge et de la santé de la inhabitants étudiée, et la société affirme que les chiffres étaient similaires dans les groupes recevant le lecanemab et le placebo. Mais il n’a pas rendu publics les détails de chaque décès, de sorte que dans la plupart des cas, les scientifiques n’ont pas été en mesure d’évaluer de manière indépendante si le lecanemab a contribué aux décès.

Le lecanemab est l’un des nombreux médicaments expérimentaux contre la maladie d’Alzheimer qui ciblent la bêta-amyloïde, la protéine qui s’accumule dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie. Beaucoup dans le domaine pensent qu’il est responsable de la mort des cellules cérébrales qui prive les gens de leurs souvenirs et les tue finalement, bien que des dépôts de la protéine se trouvent également dans le cerveau de personnes en bonne santé.

Les anticorps à la recherche d’amyloïde provoquent souvent un gonflement et des saignements cérébraux, une affection connue sous le nom d’anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde (ARIA) automotive elle est diagnostiquée par imagerie cérébrale. “Nous avons besoin d’un changement de nom… parce qu’il ne s’agit pas seulement d’anomalies d’imagerie, comme l’illustre ce cas”, déclare Andreas Charidimou, neurologue et neuroscientifique de l’Université de Boston, qui a examiné les dossiers de la femme pour Science. “C’est un véritable syndrome clinique, qui peut être mortel.”

Bien que le lecanemab cible une model soluble de la bêta-amyloïde, il se lie également aux « plaques » extracellulaires de la bêta-amyloïde, considérées comme une caractéristique de la maladie d’Alzheimer. Environ la moitié des sufferers atteints de la maladie d’Alzheimer souffrent d’une maladie appelée angiopathie amyloïde cérébrale (CAA), dans laquelle des plaques bêta-amyloïdes remplacent le muscle lisse des parois des vaisseaux sanguins. Lorsque des anticorps tels que le lecanemab éliminent ces plaques, les vaisseaux sanguins peuvent s’enflammer et s’affaiblir, augmentant la sensibilité d’une personne à l’ARIA.

Lors des deux décès précédents liés au lécanemab, les neurologues affirment que l’utilisation d’anticoagulants par les sufferers a aggravé l’enflure et les saignements cérébraux. La femme de Floride a reçu un traitement minimal d’héparine anticoagulante après son hospitalisation, mais plusieurs neurologues l’ont écarté comme facteur contributif à ses problèmes soudains et à sa mort ultime.

On ne sait pas si la femme a reçu des perfusions de l’anticorps ou un placebo au cours de l’essai principal de 18 mois. Mais elle a reçu le médicament pendant 6 semaines dans la section d’extension, au cours de laquelle tout participant peut opter pour un traitement. Avant le début de l’essai de prolongation, un scanner cérébral a révélé des signes de quelques microhémorragies, mais elles n’étaient pas suffisamment graves pour l’exclure de l’essai.

L’une des filles de la femme de Floride a fourni les paperwork médicaux à Science et autorisé leur examen par d’autres. Pour protéger la vie privée de la famille, Science retient les noms de la patiente, de la fille, d’une amie qui a servi d’aide à la femme pendant l’étude et du web site de l’essai clinique où la patiente a reçu du lecanemab.

Un cas d’école

L’amie de la femme a décrit une série d’événements déchirants qui ont commencé avec la première perfusion de l’anticorps au affected person dans le cadre de l’essai de prolongation, en août. « Elle était tellement fatiguée. Elle… ne s’est pas levée du lit pendant 2 jours, sauf peut-être pour manger un yaourt ou aller aux toilettes », dit l’ami. Quelques semaines plus tard, après la deuxième perfusion, la femme s’est plainte de violents maux de tête, « n’arrivait pas à terminer ses phrases » et se sentait de plus en plus confuse au sujet des affaires de la vie quotidienne, se souvient son amie.

Le 14 septembre, dans un restaurant, la femme a subi ce qui ressemblait à un accident vasculaire cérébral. Elle a été transportée d’urgence à l’hôpital, où son amie a informé les médecins que la femme prenait le médicament expérimental. Les convulsions ont commencé, l’amenant à se cogner les bras et les jambes, nécessitant des contraintes pour sa sécurité.

Les scintigraphies cérébrales ont montré des dizaines de zones de saignement et de gonflement cérébral si étendus que les plis caractéristiques du cortex cérébral ont été “fusionnés et écrasés” dans des events substantielles de son cerveau, dit Charidimou. Il l’appelle “un cas d’école d’ARIA sévère, à la fois la présentation clinique et les manifestations d’imagerie”. Étant donné l’absence d’autres causes potentielles de lésions cérébrales indiquées dans les dossiers médicaux, ajoute-t-il, le lecanemab était presque certainement le coupable.

Les dossiers de l’hôpital montrent que l’investigateur du web site de l’essai clinique, contacté après l’hospitalisation de la femme, a suspecté l’ARIA et a recommandé un traitement aux stéroïdes, que les médecins ont essayé sans bénéfice significatif. Elle a commencé à souffrir d’une défaillance multiviscérale et d’une pneumonie et est décédée 5 jours après son admission.

“La patiente avait un gonflement vital du cerveau avec quelques petites zones de saignement qui l’ont amenée à avoir une crise et finalement à mourir”, explique Schrag, spécialiste de la CAA. “Je suis convaincu que c’était un effet secondaire du lecanemab.”

Eric Smith, neurologue à l’Université de Calgary qui a également examiné les paperwork du cas, convient que le médicament a probablement causé le décès. Il a précédemment consulté le partenaire d’Eisai, Biogen, et a été chercheur pour l’autre médicament antiamyloïde aducanumab (commercialisé sous le nom d’Aduhelm), qui a obtenu l’approbation de commercialisation de la FDA l’année dernière.

La famille a organisé une autopsie, qui pourrait confirmer que la femme avait un CAA et clarifier le rôle de l’anticorps dans sa mort, mais elle n’est pas terminée, dit la fille. Le porte-parole d’Eisai a déclaré que la société “est minutieuse et proactive” dans ses efforts pour obtenir des informations sur la sécurité, y compris les résultats d’autopsie pour les individuals à l’essai.

Un manque de consensus

Les décès liés à l’anticorps jettent un voile sur les résultats des essais récents largement considérés comme prometteurs. Eisai a rapporté que le lecanemab ralentissait le taux de déclin cognitif chez les sufferers atteints de la maladie d’Alzheimer précoce de 27 % en moyenne sur 18 mois, un effet statistiquement significatif. Les neurologues diffèrent quant à savoir si cet avantage serait perceptible pour de nombreux sufferers ou soignants, et certains grands sous-groupes de l’essai, y compris les femmes et les personnes de moins de 65 ans, n’ont pas bénéficié d’un seuil statistiquement significatif.

Pourtant, l’essai a représenté jusqu’à présent les résultats les plus favorables pour toute thérapie anti-amyloïde et a incité certains scientifiques et groupes de sufferers Alzheimer à appeler la FDA pour qu’elle donne rapidement son feu vert au médicament.

Plus tôt ce mois-ci, une “déclaration de consensus” sur le lecanemab – dont les premiers signataires ont travaillé comme consultants pour Eisai ou Biogen ou ont mené des recherches pour le récent essai sur lecanemab – a commencé à circuler en ligne. Près de la moitié des plus de 200 scientifiques ou médecins qui avaient signé la déclaration au 20 décembre sont des consultants récents ou des bénéficiaires de l’une ou des deux sociétés, Science a déterminé. (Certains, mais pas tous, ont révélé un conflit d’intérêts.)

Le doc décrit le lecanemab comme un “changeur de jeu fondamental” pour la maladie et demande son approbation et “aucune barrière” à la disponibilité généralisée de l’anticorps. Il word d’éventuels problèmes de sécurité associés à l’ARIA, mais ne mentionne pas les décès et les lésions cérébrales graves que certains ont liés au médicament. La FDA devrait décider de l’approbation du lecanemab et de l’opportunité d’exiger des avertissements ou des mises en garde pour les prescripteurs d’ici le 6 janvier 2023.

Smith, qui n’a pas signé la lettre pro-lecanemab, reconnaît que les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer précoce pourraient estimer que la possibilité d’avantages cognitifs même très modestes vaut le risque de cas débilitants d’ARIA ou même d’points fatales. Mais il pense que toute approbation de la FDA devrait être accompagnée d’avertissements.

Un affected person atteint de la maladie d’Alzheimer recevant du lecanemab aurait besoin de jusqu’à cinq IRM par an pour surveiller correctement l’ARIA, dit-il, et un vaste programme d’éducation serait nécessaire pour garantir que les médecins en dehors des grands centres médicaux puissent reconnaître les problèmes trouvés dans les scintigraphies cérébrales. Smith demande également à la FDA d’exiger un registre qui enregistre les problèmes liés à ARIA si elle approuve le lecanemab.

Le porte-parole d’Eisai a déclaré que si le lecanemab était approuvé, la société travaillerait avec la FDA pour s’assurer que les médecins et les sufferers « comprennent remark surveiller le affected person pour les effets secondaires, tels que l’ARIA », ajoutant que « pour de nombreux sufferers, les avantages l’emporteront sur les risques. ”

Cette histoire a été soutenue par le Science Fonds pour les rapports d’enquête.